Lato już wkrótce, czy jesteś gotowy na swoje ciało?
Otyłość stała się globalną epidemią, a częstość występowania otyłości wciąż wznosi się w krajach na całym świecie. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) 13% dorosłych na całym świecie cierpi na otyłość. Ponad 507 milionów ludzi cierpi na cukrzycę typu 2, a 890 milionów cierpi na otyłość. Receptor peptydu podobny do glukagonu -1 (GLP -1 r), zależne od glukozy insulinotropowe receptor polipeptydowy (GIPR) i receptor glukagonu (GCGR) są ważnymi „regulatorami” do utrzymania bilansu cukru we krwi w ludzkim ciele. Co ważniejsze, otyłość może dodatkowo powodować zespół metaboliczny i różne powikłania, takie jak cukrzyca typu 2, nadciśnienie, bezalkoholowe zapalenie stłuszczeń (NASH), choroby sercowo-naczyniowe i rak.
W czerwcu 2021 r. FDA zatwierdziła listę Semaglutydu, leku odchudzania opracowanego przez Novo Nordisk, pod nazwą handlową Wegovy. Ze względu na doskonały efekt odchudzania, dobre bezpieczeństwo i promocja gwiazd takich jak Musk, Semaglutyd stał się popularny na całym świecie, a nawet narkotyk stał się trudny do znalezienia. Według raportu rocznego z 2022 r. Wydanym przez Novo Nordisk sprzedaż Semaglutide w 2022 r. Osiągnie 12 miliardów dolarów.
GLP -1 R promuje uwalnianie insuliny, hamuje wydzielanie glukagonu, zmniejsza apetyt i obniża poziom cukru we krwi i masy ciała; GIPR zwiększa wydzielanie insuliny, gdy cukier we krwi wzrasta, stymuluje uwalnianie glukagonu, gdy cukier we krwi jest niski i odgrywa rolę w metabolizmie lipidów; GCGR reguluje cukier wątroby, metabolizm lipidów i białek. Najbardziej skuteczne zabiegi obejmują obecnie agonistów GLP -1 r, takich jak Semaglutyd i GLP -1 R/GIPR Dual Agonist Tirzepatide. Leki te działają poprzez aktywację kluczowych receptorów, które regulują homeostazę cukru we krwi, ale leki te nie są ukierunkowane na GCGR.
2. Badania Focus
Ostatnio lek o nazwie Retatrutyd (znany również jako LY3437943, Retatrutyd) wykazał znaczące działanie w leczeniu otyłości poprzez potrójną aktywację GLP -1 R, GIPR i GCGR (ryc. 1). W porównaniu z odpowiadającym endogennym peptydem, retatryd jest 8,9 razy silniejszy na GIPR i 0. 3 i 0. 4 razy mniej silny na GCGR i GLP1R. Retatrutyd wykazał duży potencjał w leczeniu otyłości i chorób metabolicznych. Jego unikalna struktura molekularna nie tylko poprawia stabilność leków i biodostępność, ale także znacznie przedłuża swój okres półtrwania, co czyni go dobrze w zastosowaniach klinicznych. W przypadku dalszych badań i promocji oczekuje się, że w ciągu najbliższych kilku lat retrytyd stanie się hitem, przynosząc dobre wieści milionom pacjentów na całym świecie.
3. Wyniki badań
3.1. Indukowano retatrutide silniejszą utratę masy u otyłych myszy niż tirzepatyd, który osiągnął poprzez aktywację GCGR, a tym samym zwiększenie wydatków na energię.
3.2. W badaniu klinicznym fazy II cukrzycy typu 2 retatrutyd zmniejszył wagę średnio o 17,5% w ciągu 24 tygodni i 24,2% w 48 tygodniach w grupie dawki 12 mg. Retatrutyd wykazał lepszą kontrolę cukru we krwi i znaczną utratę masy ciała, a jego bezpieczeństwo było porównywalne z bezpieczeństwem niektórych zatwierdzonych GLP1RA.
4. Analiza strukturalna
Struktury GLP -1 R, GIPR i GCGR związane z retatrydą określono za pomocą technologii mikroskopii krio-elektronowej (Cryo-EM) (ryc. 2). Struktury te ujawniają, w jaki sposób retaturtyd osiąga potrójne działanie agonistyczne poprzez utrzymanie powszechnych interakcji z zachowanymi resztami i różnymi interakcjami z różnymi resztami specyficznymi dla receptora.
Z perspektywy sekwencji retaturtyd (ryc. 3) jest pojedynczym peptydem złożonym z 39 aminokwasów, zaprojektowanych na podstawie szkieletu peptydowego GIP, i jest w stanie osiągnąć potrójną aktywność agonisty na GCGR, GIPR i GLP -1 r. Jego sekwencja szkieletowa peptydowa zawiera trzy niekodujące reszty aminokwasowe w pozycjach 2, 20 i 13: AIB2 (kwas -aminoizobutynowy) zapewnia stabilność wobec hydrolizy przez DPP4 (hydrolaza peptydowa), AIB20 optymalizuje aktywność GIP i farmakokinetykę (PK), a AMEL13 (-metylo-L-leucyna) poprawia aktywność GCG i Gip. Szkielet jest sprzężony z ugrupowaniem kwasu dikarboksylowego kwasu tłuszczowego C20 za pośrednictwem łącznika przy 17. pozostałości lizyny, umożliwiając jej wiązanie się z albuminą osocza (albumina surowicy ludzkiej), przedłużając farmakokinetyczny okres półtrwania, jednocześnie zapewniając pożądane właściwości farmakologiczne.
5. Wniosek
Badanie zapewnia cenne wgląd w retatryd jako pojedynczy potrójny agonista, który jednocześnie aktywuje GLP -1 R, GIPR i GCGR. Struktury te, w porównaniu z trybami wiązania innych podwójnych i potrójnych agonistów, podkreślają selektywność receptorów przyznanych przez N-końcowe i C-końcowe regiony peptydu, podczas gdy środkowy region zapewnia możliwości optymalizacji sekwencji w celu poprawy równowagi między różnymi aktywnościami aktywacji receptora, zapewniając w ten sposób użyteczną szablon do projektowania lepszych leków z pojedynczą cząsteczką.
Proszek o retronid jest eksperymentalnym lekiem opracowanym przez Eli Lilly w leczeniu otyłości. Jest to potrójny agonista receptora chelatora dla receptorów GLP -1, GLP i GCGR. W badaniach klinicznych w fazie 1 wykazano, że lek zmniejsza średnią wagę o ponad 24% u osób dorosłych nie-diarzyńskich, ale otyłych lub przedsobeżowych (nadwagich). Retatrutyd (Y'3437943) jest agonistą zależnego od glukozy polipeptydu insuliny, sekretagogu, peptydu 1 i receptorów glukagonowych. Stany Zjednoczone niedawno zatwierdziły Zepbound Eli Lilly do leczenia otyłości u dorosłych. Lek jest również sprzedawany pod nazwą handlową Mounjaro do leczenia cukrzycy typu 2 u dorosłych. Badania wykazały, że może również poprawić zdrowie wątroby poprzez zmniejszenie tłuszczu wątroby.
Dlatego, chociaż magiczny lek odchudzający może znacznie zmniejszyć wagę, konieczne jest również opanowanie wskazań, gdy jest stosowany klinicznie, szczególnie w przypadku osób, które nie są otyłe i powinny być stosowane ostrożnie!